近日，中国农业科学院上海兽医研究所动物抗感染药物和微生物耐药团队研究D-半乳糖不同羟基位置异构体识别去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的作用时发现，D-半乳糖的C2位置可能是设计糖缀合物的最佳修饰位点，该结果为下一步设计基于ASGPR介导的治疗肝疾病的高效低毒的半乳糖类药物奠定了坚实基础。相关研究成果发表在药物化学领域期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上，在站博士后叶文冲为第一作者。

半乳糖能识别由肝细胞高表达的ASGPR结构片段，已作为靶向药或作用于递送系统被广泛应用于治疗肝疾病。然而，目前因半乳糖各羟基识别肝细胞的ASGPR作用机制不清，大大影响了半乳糖缀合物和递送系统的设计与开发。

该研究以肝癌细胞HepG2为模型，设计合成了5个半乳糖-染料Cy5.0缀合物和3个半乳糖-阿霉素缀合物的位置异构体。体外摄取实验发现，C6-Gal-Cy5.0(9)和C2-Gal-Cy5.0(6)在HepG2肝癌细胞中的积累效率最高，呈现时间和浓度依赖性；饱和竞争性抑制实验显示，D-半乳糖或N-乙酰半乳糖胺预处理HepG2后，C6-Gal-Cy5.0(9)的荧光强度降低；体外毒性实验表明，C2-Gal-Dox(11)对细胞毒性最强，但与临床一线治疗肝癌细胞的药物阿霉素毒性相比，其对正常肝细胞和心肌细胞的毒副作用明显降低；敲低ASGPR后，C2-Gal-Dox(11)的细胞毒性有所下降，呈ASGPR靶向特异性依赖。结果表明，D-半乳糖羟基取代位置是影响靶向ASGPR特异性的关键因素，其C2位置可能是递送细胞毒性药物的最佳位点，这为设计、开发活性更强、安全更好的治疗肝疾病新靶向药物提供了实验依据。

图：C2半乳糖缀合物具有较好的摄取活性和较低的细胞毒性

该研究得到国家自然科学基金和中国农业科学院基本业务费等项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115988.